Entre avanços científicos, desafios tecnológicos e décadas de investimento em pesquisa, a história das vacinas no Instituto Butantan acompanha e impulsiona a própria evolução das políticas de imunização no Brasil.

Registro de um dos laboratórios do Instituto Vacinogênico em 1905 (Acervo do Instituto Butantan/Centro de Memória)

O nascimento dos institutos de saúde paulistas

No final do século XIX, o sucesso da cultura cafeeira fez com que o estado de São Paulo experimentasse um rápido desenvolvimento econômico, atraindo imigrantes e migrantes de todo o país. Esse grande salto populacional, atrelado às particularidades sanitárias da época, contribuiu para que diversos municípios se tornassem redutos de doenças como a peste bubônica e a varíola. 

A fim de combater as crescentes epidemias, o governo estadual apostou na criação de instituições de saúde e pesquisa, inspiradas no modelo do Instituto Pasteur, na França, que tinha como missão o tratamento de doenças infecciosas por meio de pesquisa, ensino e iniciativas de saúde pública.

Em São Paulo surgiram então o Instituto Bacteriológico, criado em 1892 com foco no estudo científico de doenças e no fornecimento de imunobiológicos e tratamentos preventivos; o Instituto Vacinogênico, fundado em 1894 para suprir a demanda por vacinas contra varíola; e o próprio Instituto Butantan (na época, chamado Instituto Serumtherapico), dedicado em um primeiro momento à fabricação do soro antipestoso. 

Em 1917, o Instituto Vacinogênico deixou de ser um órgão autônomo, sendo primeiramente anexado pelo Bacteriológico, até que em 1924 suas instalações foram transferidas para o Butantan. O movimento consolidou o então Instituto Serumtherapico como o laboratório responsável por preparar a maior parte dos soros e vacinas requisitados pelo Serviço Sanitário do estado. 

Etapa de tuberculização de bovino no antigo Instituto Vacinogênico (Acervo Instituto Butantan/Centro de Memória)

“Um só [laboratório], com várias seções subordinadas, ofereceria maior vantagem. A nosso ver, em Butantã, não fosse a dificuldade ainda existente de meios de locomoção e transporte para o mesmo, é que se deveriam reunir todos os nossos laboratórios e unificar-se, assim, diversos serviços de uma só natureza. Alguma coisa já fizemos nesse sentido, como a anexação do Instituto Vacinogênico ao Serumtherapico, que assim formarão um instituto para o preparo de todos os soros, vacinas e demais produtos de que necessite o Serviço Sanitário”
(Geraldo Horácio de Paula Souza, médico e diretor do Serviço Sanitário de São Paulo entre 1922 e 1927, em memória publicada no número 17 do “Boletim do Instituto de Higiene de São Paulo”, 1923)
 

Apesar de ter fornecido o imunizante contra a varíola em escala industrial ao longo de seus sete anos de funcionamento, o Instituto Vacinogênico focou no desenvolvimento de um único produto, não diversificando seu portfólio e nem ampliando seus experimentos. Por outro lado, o Butantan foi além do que lhe foi designado: assumiu a vanguarda dos estudos contra o ofidismo, ampliou a área de pesquisa científica e a gama de produtos fabricados. Em 1925, a instituição já produzia as vacinas antipestosa, gonocócica, estreptocócica, estafilocócica e tífica, além dos soros antiofídicos e antipestoso.

“O soro foi uma das primeiras intervenções terapêuticas que possibilitou salvar vidas de doenças infecciosas. E quando o mundo começou a fazer vacinas, o Butantan seguiu essa tendência. É interessante que as vacinas seguem praticamente o mesmo princípio dos soros, mas em vez de oferecer uma imunização passiva e ser usado quando a pessoa já está doente, elas conferem uma imunização ativa. Foi um curso natural, uma evolução”, observa o gerente de Desenvolvimento e Inovação de Produtos do Instituto Butantan, Paulo Lee Ho. 

Fachada da antiga Seção de Vacina Jenneriana do Instituto Butantan ((Acervo do Instituto Butantan/Centro de Memória)

Início da produção da vacina contra varíola

Com a extinção do Instituto Vacinogênico em 1925, o Butantan assumiu a produção do imunizante e criou a Seção de Vacina Jenneriana. O nome do setor fazia referência ao médico britânico Edward Jenner (1749-1823), que em 1796 desenvolveu o primeiro imunizante da história, capaz de proteger contra a varíola. Após observar que os trabalhadores rurais que ordenhavam vacas desenvolviam apenas uma forma mais branda da doença, Jenner decidiu utilizar o vírus bovino para proteger as pessoas da versão humana da varíola, que tinha altíssima mortalidade.

Por conta dessa particularidade, a produção do imunológico no Butantan envolvia o uso de vitelos. Os animais serviam como um tipo de “incubadora” para a reprodução do vírus, que era inoculado diretamente na epiderme. Após 96 horas, o líquido das pústulas formadas sobre a pele lesionada do bicho era coletado e, posteriormente, centrifugado, tratado e liofilizado. Segundo registros, essa estrutura foi responsável pela fabricação de mais de 25 milhões de doses de vacina contra a varíola entre os anos de 1939 e 1947.

Paralelamente, o Instituto também trabalhava na produção de outros imunizantes. Ao longo da década de 1950, foram implementadas em escala industrial as vacinas contra raiva, febre amarela e coqueluche. A BCG, por exemplo, chegou à marca de mais de 1,5 milhão de doses anuais no período.

Jandyra Planet do Amaral colhendo sangue de alunos do grupo escolar do Butantan (Acervo do Instituto Butantan/Centro de Memória)

A erradicação da varíola

Apesar dos esforços de produção do Butantan, a varíola continuava sendo uma ameaça constante para a saúde dos brasileiros, uma vez que as campanhas de imunização não contavam com uma boa adesão populacional. Na década de 1960, o Brasil era o único país da América do Sul a ainda registrar casos de varíola.

Nesse contexto, a pesquisadora Jandyra Planet do Amaral (1905-2010) assumiu a diretoria-geral do Instituto Butantan, cargo que ocupou entre 1968 e 1975. Graduada pela Faculdade de Medicina e Cirurgia de São Paulo (atual Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo), ela foi uma das mulheres pioneiras na conquista do grau de doutora no país, além de ser uma das primeiras a integrar o corpo científico da instituição. A pesquisadora trabalhou na modernização dos laboratórios produtores de vacina, a fim de torná-los mais bem equipados e independentes, suprindo as demandas estaduais.

Tais esforços coincidiram com a Campanha de Erradicação da Varíola (CEV), encabeçada pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Lançado no final da década de 1950, o programa foi reorganizado em 1965, com foco em campanhas de imunização em massa, vigilância e contenção de casos. Como parte da ação, o Butantan recebeu uma visita técnica da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) – os especialistas do órgão conheceram a capacidade operacional do Instituto e puderam identificar oportunidades de melhorias. 

A parceria com a entidade internacional também permitiu que, em 1970, técnicos do Butantan realizassem um estágio no Instituto Malbran, na Argentina, para aprender o método de produção do imunizante em ovinos. Além do manejo simplificado, o uso do animal ajudou a reduzir os custos operacionais e a aumentar a potência do produto.

Todas essas melhorias contribuíram para que, em 1974, a produção da vacina contra varíola do Butantan superasse as 20 milhões de doses anuais – volume que desde 1968 era solicitado pela Secretaria de Saúde. Embora a doença tenha sido considerada erradicada no Brasil em 1971 e nas Américas em 1973, o Instituto seguiu com a produção do imunizante até meados da década de 1980 para a manutenção de reservas estratégicas do imunobiológico.

A produção em larga escala da vacina contra a varíola e o sucesso da vacinação em massa proposta pela CEV serviram como base para a implantação do Programa Nacional de Imunizações (PNI). Criado em 1975, o PNI é responsável por implementar políticas públicas de vacinação em todo o Brasil, sendo reconhecido internacionalmente por sua abrangência e efetividade.

Interior de laboratório da Seção de BCG do Instituto Butantan, no final da década de 1930 (Acervo do Instituto Butantan/Centro de Memória)

Jandyra do Amaral e o “boom” das vacinas

Além de sua atuação no combate e erradicação da varíola, Jandyra teve papel fundamental na implementação de outros imunizantes fabricados pelo Butantan ao longo das décadas de 1960 e 1970.

A BCG, vacina capaz de proteger contra a tuberculose, por exemplo, foi um dos principais focos de estudo da pesquisadora. Tanto que, em 1958, ela passou uma temporada de seis meses no Instituto Pasteur, na França, a fim de aprimorar as técnicas e modernizar a linha fabril do Butantan, que era praticamente a mesma desde a década de 1920.

Complicado, o desenvolvimento do produto envolvia o uso de cerca de 100 kg mensais de batatas, horas de higienização de vidraria, além da operação de equipamentos extremamente complexos, como a máquina liofilizadora. “O crescimento do bacilo exigia uma técnica totalmente dependente da manipulação dos técnicos. Era um verdadeiro artesanato. Justamente por conta disso, as chances de desvios eram enormes”, lembra a pesquisadora científica e diretora técnica do Laboratório de Biológicos Recombinantes do Instituto Butantan, Elizabeth Martins. 

A instituição foi um dos mais importantes fornecedores de vacina BCG ao Ministério da Saúde até o início dos anos 2000, quando decidiu encerrar a produção por questões estratégicas de mercado. 

A pesquisadora Hisako Gondo Higashi esteve à frente do Instituto Butantan entre o final da década de 1990 e o início dos anos 2000 (Acervo do Instituto Butantan/Centro de Memória)

Era dos imunizantes bacterianos

A famosa vacina DTP, aplicada ainda nos primeiros meses de vida e capaz de proteger contra difteria, tétano e coqueluche, também foi herança do trabalho de Jandyra. O imunizante foi implementado em escala industrial no Butantan em 1965, após uma fase cuidadosa de experimentação encabeçada pela pesquisadora. 

Embora a fabricação só tenha sido alavancada após a década de 1970, o Instituto já dominava a produção isolada de seus componentes desde o início do século por conta dos soros antidiftérico e antitetânico. Já os estudos para o preparo da vacina contra a coqueluche (pertussis) haviam começado de forma experimental já na década de 1930.

Outra pesquisadora chave no processo de consolidação da vacina DTP em escala industrial foi Hisako Gondo Higashi. Formada em farmácia e bioquímica pela Universidade Estadual Paulista (Unesp), ela chegou ao Butantan na década de 1960 e assumiu a direção geral do Instituto em dois momentos: entre março de 1997 e março de 1999; e novembro de 1999 a fevereiro de 2002.

“Foi muito difícil [a produção da DTP], porque tivemos que partir praticamente do zero até chegar a uma formulação correta. [...] Mas foi uma grande conquista, porque contribuímos para a redução do número de vacinas aplicadas nas crianças”
(Hisako Gondo Higashi em entrevista à Revista Pesquisa Fapesp, 2007)

Até o final da década de 1980 os imunizantes fabricados no Butantan abrangiam etapas artesanais e sistemas abertos, o que aumentava o risco de contaminação. Na fabricação da DTP, por exemplo, boa parte do crescimento das bactérias ainda acontecia em garrafas de vidro.

Com a consolidação do Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) em 1981, as lacunas na produção brasileira de imunobiológicos tornaram-se ainda mais evidentes. Para enfrentar a questão, o Ministério da Saúde impulsionou o Programa Nacional de Autossuficiência em Imunobiológicos (PASNI), que destinou recursos para a modernização das plantas nacionais. 

Foi nesse período de reestruturação que o pesquisador Isaias Raw (1927-2022), liderança científica da Universidade de São Paulo (USP), integrou-se ao Butantan, onde permaneceu à frente do Instituto e da Fundação entre as décadas de 1990 e 2000. “O Isaias foi inovador em todas as áreas que atuou. Aqui no Butantan ele encabeçou uma verdadeira revolução na área produtiva, buscando inspiração na indústria do leite, uma vez que a experiência havia mostrado que o alimento talhava quando existia contato humano. Partindo dessa premissa, ele implementou sistemas de produção completamente fechados e automatizados”, declara o gerente de Desenvolvimento e Inovação de produtos, Paulo Lee Ho, que esteve à frente da produção de vacinas da instituição entre os anos 2012 e 2016.

Após realizar melhorias na cadeia de soros, Isaias aplicou o mesmo racional nas linhas de vacinas, elevando o padrão de segurança e a qualidade dos produtos.

Registro da planta de produção de Vacinas Bacterianas tipo Pertussis, em 1993 (Acervo do Instituto Butantan/Centro de Memória)

O sucesso da tríplice bacteriana

No Butantan, o desenvolvimento da DTP dividia-se entre a produção dos concentrados aeróbicos (difteria e pertussis) e anaeróbico (tétano), que aconteciam respectivamente nos Prédios 53 e 39, além das etapas de formulação e envasamento, que ocorriam no Prédio 41. Após a modernização, as linhas ganharam biorreatores com controle automatizado e sistema de amostragem por bolsas estéreis, evitando a manipulação.

A DTP foi o carro-chefe das vacinas do Instituto Butantan por mais de duas décadas. Entre 1991 e 2009, a instituição entregou 327 milhões de doses do imunizante ao Ministério da Saúde, reduzindo a incidência dessas doenças de 15/100.000 crianças para menos de 1/100.000.

Em 2010, uma norma técnica (RDC 17/2010) da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) instituiu novos requisitos na fabricação de medicamentos, padronizando  as chamadas Boas Práticas de Fabricação (BPF). Por conta da necessidade de adequações da planta, a produção dos concentrados de DTP acabou sendo interrompida dois anos depois.

“É importante pontuar que a produção de diversos imunobiológicos do Butantan nasceu antes mesmo da própria Anvisa [criada em 1999]. Essa necessidade de adequação não indica que os produtos fabricados até ali não tinham qualidade, pelo contrário. Com o tempo, entendemos que essas mudanças fazem parte do processo. São pequenos ajustes que sempre vão ocorrer para tornar o produto cada vez melhor”, ressalta a diretora técnica de Vacinas Bacterianas, Milena Akamatsu, que chegou ao Butantan em 2007 para trabalhar na produção do imunobiológico,

Como a reforma das plantas dos concentrados de DTP teria um custo elevado, em um primeiro momento acabou-se optando pela construção de um novo prédio. Antes da parada programada, em 2012, o Butantan intensificou a produção e aumentou os estoques dos concentrados de difteria, tétano e pertussis, permitindo a formulação e entrega do imunizante ao Ministério da Saúde até 2016.

O pesquisador Isaias Raw (ao centro) durante inauguração da planta de produção de vacina contra a Hepatite B por recombinação genética (Acervo do Instituto Butantan/Centro de Memória)

A inovação da hepatite B

Desenvolvida em meados da década de 1990, a vacina contra a hepatite B foi uma das primeiras do país a ser obtida por meio de engenharia genética – mais precisamente com a técnica de DNA recombinante. No método, um gene capaz de codificar uma certa proteína do vírus causador da doença é inserido em levedura de fermento de cerveja, onde cápsulas idênticas às dele serão produzidas. 

A produção da vacina de hepatite B exigia o uso de maquinários altamente sofisticados, como biorreatores com capacidade para 2.000 litros e centrífugas de alta performance. O investimento do Instituto na produção do imunizante permitiu que seu preço reduzisse sensivelmente, tornando-o acessível ao sistema público de saúde brasileiro.

“A tecnologia não é simples, não apenas no que se refere à engenharia genética, mas porque a produção exige o emprego de centrífugas que atingem 200 mil vezes a força da gravidade e que foram desenvolvidas para a indústria de urânio”
(Isaias Raw em entrevista ao Portal Drauzio Varella, 2012)

Assim como a DTP, a fabricação do imunizante da hepatite B também foi interrompida em 2012 após a atualização das normas de Boas Práticas de Fabricação da Anvisa. Atualmente, o Butantan continua participando do abastecimento da vacina no país, atuando como intermediário na aquisição do imunizante e repassando as doses para distribuição pelo PNI.

Todos os anos, o Butantan envia mais de 80 milhões de doses da vacina contra a gripe ao Ministério da Saúde (Comunicação Butantan)

Influenza: o imunizante que mudou a escala produtiva do Butantan

Resultado de um acordo firmado em outubro de 1999 com a multinacional Sanofi Pasteur, o projeto tornou o Instituto pioneiro na produção da vacina da gripe no hemisfério Sul, além de ser a primeira transferência de tecnologia concluída com sucesso na instituição. “O objetivo era garantir a autonomia nacional diante de possíveis pandemias causadas pelo vírus influenza, conhecido por sua alta mutação. Naquela época, em um cenário de emergência só haveria imunizantes para os países do ‘eixo de cima’”, pontua Elizabeth Martins. 

Além de precisar ser atualizada anualmente com as cepas dos vírus que mais estão em circulação, a vacinação contra influenza envolve diferentes públicos, como idosos, crianças, gestantes e profissionais de saúde, ampliando a demanda por doses. Para efeito de comparação, em 2013 – ano em que o Butantan entregou ao Ministério da Saúde as primeiras 6 milhões de doses produzidas em sua própria planta – a pasta adquiriu no total 43 milhões de doses do imunizante contra a gripe, 20 milhões de doses da vacina contra hepatite B e 10 milhões de doses da tríplice bacteriana. 

Para viabilizar a produção em larga escala, foi necessária a construção de uma nova fábrica. Iniciado em 2005, o projeto foi concluído dois anos depois. A fim de acelerar o processo de transferência de tecnologia, paralelamente às obras, uma equipe dedicada colocava a mão na massa em um laboratório piloto, onde passou a dominar as técnicas de cultivo do vírus em ovos embrionados. 

Durante a campanha de produção da vacina da gripe, o Butantan recebe mais de 500 mil ovos todos os dias (Comunicação Butantan)

Um ponto sensível do processo foi a produção dos bancos de vírus: um tipo de “estoque” dos microrganismos utilizados como matéria-prima para a produção da vacina. Como a etapa não havia sido contemplada no processo de transferência de tecnologia, os colaboradores e especialistas do Butantan desenvolveram internamente a capacidade sob a liderança da pesquisadora científica Cosue Miyaki, consolidando assim a autonomia científica e produtiva do Instituto.

“A transferência da vacina da gripe foi um ponto de virada para o Butantan: esse contato com uma empresa multinacional trouxe um olhar que foi além do sistema de produção, trazendo inputs de gestão, recursos humanos, qualidade e biossegurança”, afirma o diretor do Centro Bioindustrial do Instituto Butantan, Ricardo das Neves Oliveira, que participou do projeto desde o início.

Com a conclusão do processo de transferência em 2013 e a pré-qualificação da vacina pela OMS em 2021, o Instituto passou não apenas a suprir a demanda nacional enviando cerca de 80 milhões de doses anuais ao PNI, mas também exportando o imunizante para outros países, como Colômbia, Bolívia, Uruguai e Cuba. “É até difícil colocar em palavras e explicar como chegamos até aqui. Há 20 anos estávamos processando muitas e muitas bandejas de ovos e ficando de cabelo em pé com todas as etapas envolvidas na fabricação da vacina da gripe”, celebra Ricardo das Neves Oliveira.

Em novembro de 2025, a Anvisa aprovou o uso da vacina contra a dengue do Instituto Butantan (Comunicação Butantan)

O futuro das vacinas no Butantan

Após a consolidação da produção da sua vacina Influenza, o Instituto passou por um novo ciclo de expansão científica e industrial, voltando-se para a incorporação de plataformas biotecnológicas mais avançadas e o fortalecimento da produção nacional de imunizantes estratégicos, como a Butantan-DV.

O desenvolvimento dessa vacina, capaz de proteger contra os quatro sorotipos do vírus da dengue, envolveu mais de uma década de trabalho científico, clínico e industrial, até que ela fosse aprovada pela Anvisa em novembro de 2025. Desde então, mais de 1,3 milhão de doses já foram entregues ao Ministério da Saúde, que iniciou a vacinação do público-alvo no início de 2026. Na mesma planta onde a Butantan-DV é feita também acontece a produção da vacina contra chikungunya. Desenvolvido em conjunto com a farmacêutica Valneva, o imunobiológico também foi aprovado pela Anvisa em 2025.

Novas parcerias e transferências de tecnologia têm ampliado o portfólio de vacinas da instituição – caso dos imunizantes contra o HPV e a hepatite A, cuja produção deverá ser incorporada à infraestrutura industrial do Instituto nos próximos anos. 

O Butantan também trabalha para recuperar a produção da vacina tríplice bacteriana. A nova planta está sendo construída no mesmo terreno onde antes havia o prédio de produção do concentrado tetânico e foi projetada para permitir tanto a versão tradicional das vacinas DTP e DT, quanto a versão acelular (DTPa), feita em parceria com a farmacêutica GSK e destinada à imunização de gestantes.

O futuro do Instituto Butantan também passa pela incorporação de novas plataformas capazes de acelerar o desenvolvimento de imunizantes e ampliar as possibilidades da instituição. Dentre as principais tecnologias, destaque para a de RNA mensageiro, que tem infraestrutura prevista no Centro de Produtos Recombinantes (CPR), alocado no Centro de Produção Multipropósito de Vacinas (CPMV). 

Com a expansão dessas instalações e a busca contínua por certificações internacionais, o Butantan pretende não apenas fortalecer a autonomia brasileira na produção de imunobiológicos, mas também ampliar sua capacidade de fornecer vacinas para outros países, principalmente os da América Latina e do eixo sul global.

ESPECIAL IBu 125 ANOS

De laboratório improvisado em cocheira a supercomputadores: a evolução da pesquisa científica no Instituto Butantan

O veneno que vira antídoto: conheça a jornada evolutiva da produção de soros no Instituto Butantan – e no Brasil

Referências:

100 anos de Butantan

A anexação do Instituto Vacinogênico ao Instituto Butantan e o desenvolvimento das ciências médicas em São Paulo

Apontamentos acerca da luta contra a varíola

Butantan já produz vacina contra hepatite B. Revista Fapesp

Campanha de Erradicação da Varíola

A carreira científica da dra. Jandyra Planet do Amaral

Dedicação de corpo e alma. Revista Fapesp

Etapas da produção da vacina antivariólica no Instituto Butantan

Instituto Butantan (1983)

Instituto Butantan (2007-2010)

Instituto Butantan – Histórico, organização e funcionamento (1946)

Papel do Instituto Butantan na campanha de erradicação da varíola na gestão de Jandyra Planet do Amaral

Produção de vacinas | Entrevista

Soros e vacinas (2018)

A trajetória do Instituto Butantan: pesquisa e produção de imunobiológicos para a saúde pública. Revista Brasileira de Inovação

Transferência tecnológica da vacina de influenza no acordo entre o Instituto Butantan e a Sanofis/Pasteur